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Nov 12, 2023

[64Cu]Con intratecali

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 12930 (2023) Cita questo articolo 280 Accessi Dettagli metriche Il declino cognitivo legato all'età è associato a un drenaggio linfatico disfunzionale

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12930 (2023) Citare questo articolo

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Il declino cognitivo legato all'età è associato a un drenaggio linfatico disfunzionale del liquido cerebrospinale (CSF) attraverso i vasi linfatici meningei. In questo studio, la tomografia a emissione di positroni (PET) intratecale con [64Cu]Cu-albumina è stata applicata nei topi per valutare il drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale e la sua variazione con l'età. La PET con [64Cu]Cu-albumina è stata eseguita in più punti temporali dopo l'iniezione intratecale di [64Cu]Cu-albumina a una velocità di infusione di 700 nl/min in topi adulti e anziani (15-25 mesi). La clearance del liquido cerebrospinale e i linfonodi paravertebrali sono stati quantificati dopo l'iniezione e durante la fase stazionaria. La fase stazionaria del giorno successivo ha seguito lo stato perturbato iniziale mediante iniezione di 6 ul (1/7 del volume totale del liquido cerebrospinale) e l'emivita di clearance del liquido cerebrospinale dallo spazio subaracnoideo è stata di 93,4 ± 19,7 e 123,3 ± 15,6 minuti nei topi adulti e anziani ( p = 0,01), rispettivamente. Mentre la dose iniettata di spazio nel liquido cerebrospinale era maggiore, l'attività dei linfonodi paravertebrali era inferiore nei topi anziani il giorno successivo. La PET con [64Cu]cu-albumina ci ha permesso di quantificare il drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale a tutti i livelli del midollo spinale cerebrale e di visualizzare e quantificare l'attività dei linfonodi dovuta al drenaggio del liquido cerebrospinale. La PET con [64Cu]Cu-albumina ha rivelato la diminuzione correlata all'età del drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale a causa di questo ridotto drenaggio dallo spazio subaracnoideo, specialmente durante la fase stazionaria, nei topi anziani.

Dalla scoperta dei vasi linfatici meningei nel 20151,2, il percorso di drenaggio linfatico meningeo del liquido interstiziale (ISF) e del liquido cerebrospinale (CSF) è stato considerato la via principale per lo smaltimento dei rifiuti del cervello e del midollo spinale. Questo percorso è anche il percorso attraverso il quale i leucociti entrano nel liquido cerebrospinale e di conseguenza nel parenchima cerebrale e nel midollo spinale attraverso la pia o l'ependima che riveste il cervello e il midollo spinale3,4. Topi e ratti utilizzano la loro doppia via di drenaggio attraverso la cavità nasale e i vasi linfatici meningei per lo smaltimento dei rifiuti5,6,7, mentre gli esseri umani utilizzano principalmente i vasi linfatici durali, non la cavità nasale8,9,10,11. L'ISF passa attraverso la glia limitante fino allo spazio perivascolare, che comunica con lo spazio del liquido cerebrospinale. Pertanto, tutti i rifiuti presenti nell'ISF vengono drenati nei vasi linfatici durali meningei del cervello e del midollo spinale12. Questa funzione e disfunzione del drenaggio glinfatico13 è stata studiata nei roditori utilizzando macromolecole fluorescenti14 e negli esseri umani utilizzando la risonanza magnetica (MRI) con contrasto di gadolinio8.

L'imaging glinfatico/linfatico è stato eseguito utilizzando la somministrazione di contrasto tramite cisterna magna e microscopia a fluorescenza o MRI nei roditori12,15,16,17 o utilizzando la somministrazione intratecale intervertebrale L4/5 e MRI negli esseri umani8,9,10,11. Entrambi gli approcci ci consentono di visualizzare il reflusso del liquido cerebrospinale nello spazio perivascolare per valutare la funzione glinfatica e il drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale. Nel nostro studio preliminare, abbiamo scoperto che la somministrazione intra-cisterna magna di [64Cu]Cu-albumina era troppo invasiva per svelare i sottili cambiamenti nella cinetica del drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale, richiedendo l'ottimizzazione della quantità e del volume del tracciante18. A differenza dei rapporti iniziali che rivelavano la funzione glinfatica utilizzando la microscopia a fluorescenza nei roditori12,15,17,19, rapporti recenti hanno utilizzato principalmente agenti di contrasto intratecali per MRI, mostrando piccole differenze nel reflusso dallo spazio sottomeningeo allo spazio perivascolare20,21,22 e prevenendo così l'uso della risonanza magnetica intratecale per valutare la funzione glinfatica. Al contrario, il drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale potrebbe essere studiato utilizzando la risonanza magnetica intratecale con contrasto e la cisternografia intratecale con tomografia a emissione di positroni (PET)18, con alto contrasto e senza sfondo, dimostrando così prestazioni superiori nell'imaging dei linfonodi sentinella primari/secondari lungo il cranio e lungo le colonne vertebrali nei roditori21,22,23.

È ormai noto che il contributo del drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale è fondamentale per la salute del sistema nervoso centrale (SNC) perché lo smaltimento dei rifiuti è fondamentale per il mantenimento della funzione del cervello/midollo spinale. Questo drenaggio linfatico è particolarmente importante durante il sonno a onde lente e l'anestesia (rivisto in 24), che ha un valore incrementale in seguito alla rimozione in situ dei detriti/rifiuti da parte delle cellule gliali. Le disfunzioni che vanno oltre l'intervallo fisiologico di variazione associato al sonno, tendono ad essere sottili e minute, come osservato nei cambiamenti legati all'età nel drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale25,26,27,28,29,30,31. Pertanto, il volume del contrasto intratecale deve essere stato ridotto al minimo per evitare di disturbare la stazionarietà fisiologica, ma sufficientemente grande da consentire alla circolazione del liquido cerebrospinale di fornire i traccianti somministrati lungo il flusso del liquido cerebrospinale e infine all'esterno del sistema nervoso centrale. Il liquido cerebrospinale inizia a fluire dal plesso coroideo ventricolare, proseguendo attraverso l'acquedotto/canale spinale e le cisterne, arrotondando e impregnando gli spazi perivascolari attraverso l'intero spazio subaracnoideo. Quindi, il liquido cerebrospinale passa attraverso lo strato di cellule della barriera aracnoidea del cervello e del midollo spinale per raggiungere lo spazio extracellulare meningeo, entrando infine nei canali linfatici della dura craniale/vertebrale attraverso vari percorsi come spazi perineurali e durali32. Diversi radionuclidi/radiofarmaci, che sono stati utilizzati clinicamente per decenni per la cisternografia con radioisotopi, potrebbero essere utilizzati per l’imaging del drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale. Nel nostro studio preliminare, abbiamo scelto [64Cu]Cu-albumina e stabilito protocolli PET con [64Cu]Cu-albumina per l'imaging del drenaggio linfatico del liquido cerebrospinale nei topi18. Questo approccio ha anche visualizzato i linfonodi sentinella primari/secondari lungo il cranio lungo la colonna vertebrale nei topi mediante [64Cu]Cu-albumina PET18.